МЕТАХРОМАТИЧЕСКАЯ ЛЕЙКОДИСТРОФИЯ
(СУЛЬФАТИДНЫЙ ЛИПИДОЗ, МЕТАХРОМАТИЧЕСКАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, МЛД).
METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY; MLD; METACHROMATIC LEUKOENCEPHALOPATHY; CEREBRAL SCLEROSIS, DIFFUSE, METACHROMATIC FORM SULFATIDE LIPIDOSIS; ARYLSULFATASE A DEFICIENCY; ARSA DEFICIENCY; CEREBROSIDE SULFATASE DEFICIENCY; PSEUDOARYLSULFATASE A DEFICIENCY, INCLUDED;METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY, LATE INFANTILE, INCLUDED;METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY, JUVENILE, INCLUDED; METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY, ADULT, INCLUDED; METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY DUE TO SAPOSIN B DEFICIENCY; METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY DUE TO CEREBROSIDE SULFATASE ACTIVATOR DEFICIENCY SAPOSIN B DEFICIENCY.
MIM#250100 , #249900
Генетика: Генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями гена для лизосомной аpилсульфатазы А (ARSA; MIM *607574).ген картирован на 22q13.31-qter. Гораздо реже (единичные описания в литературе) заболевание может быть связано с мутациями гена предшественника сапозиновых белков - просапозина (PSAP; MIM *176801), приводящие к недостаточности лизосомного сапозина В (sap В) в большинстве тканей организма. Ген картирован на 10q22.1.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Эпидемиология:точная частота не известна. В Австралии частота заболевания 1:500 000 живых новорожденных.
Патогенез:Недостаточность феpмента или белка сапозина В нарушает отщепление сульфата от цеpебpозидсульфатов (галактозил- и лактозилсульфатидов) в лизосомах клеток белого вещества и периферических нервов. Субстpаты блокиpованной pеакции также накапливаются в лизосомах клеток почек, желчного пузыря и некоторых висцеpальных оpганов и экскретируются в больших количествах с мочой. Число и pазмеp лизосом pезко увеличивается, пpиводя к гибели клеток.
Клинические проявления: Выделяют несколько форм, в зависимости от возраста начала заболевания: врожденную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую. Возраст начала поздней инфантильной формы МЛД варьирует от 6 месяцев до 4-х лет. Для первой стадии данной формы МЛД характерна гипотония мышц конечностей, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, нарушения походки, что является проявлением прогрессирующей полиневропатии. В дальнейшем присоединяются нарушения психомоторного, речевого развития, туловищная атаксия, атрофия зрительных нервов, нистагм. По мере прогрессирования заболевания продолжается утрата ранее приобретенных навыков, развивается спастический тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром, амавроз, снижение слуха до полной глухоты, нарушение речи вплоть до мутизма, присоединяются судороги.
При ювенильной и взрослой формах, первыми симптомами заболевания, обычно являются нарушение интеллекта или/и поведения. В дальнейшем присоединяются пирамидные, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, развивается органическая деменция, снижается зрение и слух. Клинические проявления недостаточности белка-активатора сапозина В неотличимы от классической формы МЛД, обусловленной недостаточностью арилсульфатазы А.
Диагностика: В цереброспинальной жидкости выявляют высокий уровень белка, который сохраняется на всем протяжении болезни. На ранних стадиях болезни по данным ЭНМГ выявляют снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам. аибольшую диагностическую значимость имеет МРТ головного мозга. В большинстве случаев, при МРТ головного мозга выявляют гиперинтенсивные (в Т2W) очаговые изменения белого вещества. На начальных стадиях болезни очаги располагаются в перивентрикулярных областях, что часто расценивается как последствия перинатального поражения нервной системы гипоксически-ишемической природы. Степень интенсивности сигнала уменьшается в направлении от желудочков к коре большого мозга. Основным методом подтверждения диагноза является определение активности ASA в лейкоцитах крови и ККФ. При МЛД активность фермента составляет 0-20% от нормы. Существенную проблему при проведении биохимической диагностики представляет наличие так называемой "псевдонедостаточности" арилсульфатазы А. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).
Лечение: В настоящее время не разработано эффективного лечения заболевания. Применяется симптоматическая терапия. При поздней инфантильной и ювенильной формах проводится трансплантация гемопоэтических клеток. Препарат для ферментной заместительной терапии проходит 3 стадию клинических испытаний.
Прогноз
Прогноз неблагоприятный, чем раньше манифестирует заболевание, тем более тяжело оно протекает.