НЕКЕТОТИЧЕСКАЯ ГИПЕРГЛИЦИНЕМИЯ
(ГЛИЦИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, ГИПЕРГЛИЦИНЕМИЯ)
GLYCINE ENCEPHALOPATHY; GCE; HYPERGLYCINEMIA, NONKETOTIC; NKH; HYPERGLYCINEMIA, TRANSIENT NEONATAL, INCLUDED; TNH, INCLUDED.
MIM #605899
Генетика: Генетически гетерогенное заболевание, обусловлено мутациями в 3 разных генах: 1). Мутации гена GLDC, кодирующий белок P (GLDC;MIM 238300). Ген картирован на коротком плече 9 хромосомы ( локус 9p22); 2). Мутации гена GCST, кодирующий белок Т (GCST; MIM *238310); Ген картирован на коротком плече 3 хромосомы ( локус 3p21.2-p21.1). 3). Мутации гена GCSH, кодирующий белок Н ( GCSH;MIM *238330). Ген картирован на коротком плече 16 хромосомы ( локус 16q24).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Эпидемиология:Точная частота болезни не известна. Заболевание встречается с высокой частотой в Финляндии 1 : 55000 живых новорожденных.
Патогенез: В состав митохондриальной глицин-расщепляющей системы входят четыре компонента белок P (пиродоксаль фосфат зависимая декарбоксилаза глицина, белок T (тетрагидрофолат зависимая аминометилтрансфераза), белок H (белок переносчик водорода, содержащий липоевую кислоту) и белок L (липоамид дегидрогеназа). Эти четыре белка участвуют в расщеплении глицина в печени, почках и головном мозге. У пациентов с некетотической гиперглицинемией происходит снижение активности глицин-расщепляющей системы. Недостаточность фермента ведет к нарушению расщепления глицина и утилизации его в множественных метаболических путях, в первую очередь, в глицин-сериновых превращениях. Это сопровождается накоплением в биологических жидкостях и тканях глицина, являющегося нейротрансмиттером. Он действует как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, что, по-видимому, приводит к мышечной гипотонии, апноэ и икоте. Кроме того, глицин играет важную роль в возбуждении нейронов головного мозга, что объясняет развитие миоклонической эпилепсии и повреждением головного мозга у пациентов с этой патологией.
Клинические проявления: Неонатальная (классическая) форма заболевание манифестирует в первые часы жизни - развиваются летаргия, мышечная гипотония, миоклонические приступы. Нередко встречаются эпизоды апноэ, неукротимая икота. Из-за стремительного развития болезни, которое приводит к остановке дыхания и смерти, большинство больных не диагностируется. Если ребенок находится больше месяца на искусственной вентиляции легких, он может выжить и начать дышать самостоятельно, но у него формируется грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Судороги, резистентные к антиэпилептической терапии (АЭТ) являются постоянным признаком заболевания, варьируя в силе и частоте. Неблагоприятный исход в возрасте до года.
Поздние формы болезни встречаются редко и имеют мягкое течение и более разнообразную клинику. Судороги манифестируют на первом году жизни, как правило, после 6 месяцев. У некоторых больных развивалась умственная отсталость с эпизодами хореи, делириозные состояния и вертикальный офтальмопарез. Описаны единичные случаи манифестации заболевания в более взрослом возрасте (семь пациентов от 10-33 лет), у 4 наблюдался спастический парапарез и атрофия зрительного нерва у двух умственная отсталость и хореоатетоз и у одного пациента - тяжелая умственная отсталость и судороги. ие судороги. Атрофия зрительных нервов обычно развивается на втором году жизни.
Диагностика: При компьютерной ЭЭГ регистрируют паттерн вспышка-угнетение, который со временем трансформируется в мультифокальные спайки или гипсаритмию. При МРТ головного мозга часто выявляют агенезию мозолистого тела. Задержку миелинизации и корково-подкорковую атрофию. Диагноз устанавливают путем определения уровня глицина в крови, плазме крови и ЦСЖ. Соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови, более чем 0,06 -подтверждает предполагаемый диагноз. Возможно проведение ДНК-диагностики. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru) , Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru )
Лечение: Специфического лечения не разработано. Вальпроевая кислота является ингибитором метаболизма глицина, что является противопоказанием для ее назначения.
Прогноз
Прогноз при неонатальной форме болезни неблагоприятный.