Х-СЦЕПЛЕННАЯ АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ

(БОЛЕЗНЬ АДДИССОНА И ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ СКЛЕРОЗ; АДРЕНОМИЕЛОНЕВРОПАТИЯ, АМН, Х-АЛД).

ADRENOLEUKODYSTROPHY; ALD ; ADDISON DISEASE AND CEREBRAL SCLEROSIS; ADRENOMYELONEUROPATHY; AMN; SIEMERLING-CREUTZFELDT DISEASE; BRONZE SCHILDER DISEASE; MELANODERMIC LEUKODYSTROPHY

MIM#300100

Генетика: мутации гена АВСD1 (MIM * 300371). Ген картирован в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы, локус Xq28. Ген АВСD1 кодирует трансмембранный белок ALDP.

Тип наследования:: Х- сцепленный рецессивный

Эпидемиология:: Частота встречаемости 1: 20 000 живых новорожденных мальчиков.

Патогенез:Белок относится ALDP суперсемейству трансмембранных белков-транспортеров, характеризующихся наличием АТФ-связывающей кассеты. Мутационное изменение ALDP нарушает транспорт ОДЦЖК в пероксисомы. Основным пусковым механизмом патогенеза на молекулярном уровне является нарушение деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей и синтезируемых в организме de novo, в пероксисомах.

Клинические проявления: На основании клинических проявлений, возраста дебюта, скорости прогрессирования неврологических симптомов, заболевание подразделяют на 8 фенотипов: церебральные формы (детская (ДЦ), юношеская (ЮЦ) и взрослая (ВЦ)), адреномиелоневропатия (АМН), изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН), бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта, атипичныя форма, симптоматическая Х-АЛД у гетерозигот.

Возраст дебюта детской церебральной формы заболевания приходится на 7,2 ±1,7 лет. В 86% случаев неврологические и психические расстройства часто предшествуют клиническим и лабораторным признакам надпочечниковой недостаточности. Наиболее часто основными симптомами в этом возрасте являются: гиперактивное или, наоборот, аутистическое поведение, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижение памяти, дефицит внимания, прогрессирующая деменция и нарушение походки. Менее частыми симптомами являются нарушения зрения и слуха; признаки надпочечниковой недостаточности. По мере прогрессирования заболевания развивается спастический тетрапарез, слепота, глухота, судороги не отвечающие на антиэпилептическую терапию.

Ювенильная форма манифестирует в возрасте 10-21 лет и по клиническим проявлениям сходна с ДЦ - прогрессирующая деменция, спастический тетрапарез, снижение остроты зрения и слуха, судороги.

Взрослая церебральная встречается достаточно редко и составляет 3% от всех форм Х-АЛД. Возраст манифестации основных клинических симптомов имеет достаточно широкий диапазон и колеблется от начала 3-го до 5-го десятилетия. Часто первыми признаками заболевания является прогрессирующая деменция и шизофреноподобный синдром.

Адреномиелоневропатия является наиболее частой формой Х-АЛД у взрослых. Возраст начала болезни колеблется в широком диапазоне от 12 до 50 лет. Гиперпигментация кожных покровов иногда манифестирует в раннем детстве, намного лет опережая появление надпочечниковой недостаточности и неврологических расстройств. В 40% случаев надпочечниковая недостаточность предшествует или совпадает с неврологической симптоматикой. При неврологическом исследовании на начальных этапах выявляют нижний парfпарез, снижение вибрационной чувствительности. По мере прогрессирования заболевания развивается спастический тетрапарез, нарушение всех видов чувствительности и функции тазовых органов. У большинства пациентов с течение времени присоединяются психические нарушения в виде эмоциональных и депрессивных расстройств. Продолжительность жизни очень широко варьирует и иногда вообще не изменена.

Изолированная надпочечниковая недостаточность - встречается с частотой 10%. При неврологическом исследовании часто обнаруживают гиперрефлексию, нарушение вибрационной чувствительности в нижних конечностях и интеллектуальные нарушения.

Редко (10%) наблюдаются бессимптомные случаи (при наличии биохимического дефекта) среди родственников больных с симптоматикой, но возможно, что эти состояния относятся к досимптоматической стадии болезни.

Атипичная форма заболевания характеризуется изолированно мозжечковыми расстройствами с или без симптомов надпочечниковой недостаточности.

Неврологическая симптоматика часто выявляется у гетерозиготных носительниц. Средний возраст манифестации симптомов составил старше 35 лет. При тяжелой форме симптоматика сходна церебральной формой, при умеренной ? с АМН. Нечасто неврологическая симптоматика сочетается с надпочечниковой недостаточностью.

Клинические проявления:

Диагностика:При детской форме Х-АЛД белок в цереброспинальной жидкости часто повышен. Регистрируют нарушения при исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов. При АМН на ЭНМГ обнаруживают изменения, сходные с таковыми при аксональной, сенсомоторной полиневропатии.

Вне криза надпочечниковой недостаточности уровень электролитов крови и кортизол остается в пределах нормы, а адренокортикотропный (AКТГ) гормон может быть повышен.

При МРТ головного мозга на начальных стадиях заболевания выявляется гиперинтенсивный сигнал (в Т2W) в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, который по мере прогрессирования быстро распространяется в затылочные и задне-теменные отделы. Наличие демиелинизации в каудальных отделах большого мозга коррелирует с корковыми нарушениями зрения и слуха у пациентов (рис.30 а,б). Интенсивность сигнала (в Т2W) свидетельствует не только о распаде миелина, но и наличии воспалительной реакции. На КТ головного мозга могут наблюдаться участки кальцификации. АМН протекает медленно и сопровождается демиелинизацией спинного мозга, периферических нервов.

Методами биохимического подтверждения диагноза при Х-АЛД является: выявление в плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре клеток кожных фибробластов повышение уровня ОДЦЖК, особенно тетракозановой (С24:0) и гексакозановой (С26:0) кислот и их соотношений С24:0/С22:0 и С26:0/С22:0. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).

Лечение: вопросы о терапии Х-АЛД стоит особенно остро, так как диагноз многим больным может быть поставлен за многие годы до начала заболевания. Первоначально для лечения больных с Х-АЛД использовали глицеротриолеатное масло, при применении которого отмечалось снижение уровня ОДЦЖК на 30-40%. Следующим этапом было назначение эруковой (С22-1) в сочетании с олеиновой кислотой в смеси 1:4. Эта смесь известна под названием масло Лоренцо. Масло Лоренцо апробировано во многих центрах, но его эффективность оценить достаточно сложно. При назначении диеты был получен положительный эффект на доклинической стадии заболевания и АМН . Moser H. W. et al считают неэффективным назначение диеты пациентам с выраженными неврологическими нарушениями. В настоящее время, трансплантация гемопоэтических клеток является основным методом лечения Х-АЛД.

Прогноз

Прогноз при церебральных формах заболевания неблагоприятный.